I meccanismi che governano il rafforzamento osseo antagonista e gli effetti di riassorbimento osseo dovuti all’induzione dell’ormone paratiroideo sono rimasti poco compresi. Il nuovo target downstream che induce PTH Gprc5a, Impedisce la proliferazione e la differenziazione delle cellule che formano l’osso. La sua scoperta potrebbe rivoluzionare il trattamento dell’osteoporosi.

L’osteoporosi è una malattia dello scheletro che indebolisce le ossa, rendendole porose, fragili e soggette a fratture.

Ogni anno, nel mondo, si verificano circa 9 milioni di fratture dovute all’osteoporosi, una frattura ogni 3 secondi!

La popolazione che invecchia corre un rischio maggiore di sviluppare l’osteoporosi primaria, poiché è fragile, spesso richiede cure e supporto a lungo termine e può portare alla perdita di mobilità, indipendenza e dipendenza.

Esiste una cura, ma…

Induzione della segnalazione dell’ormone paratiroideo (PTH) utilizzando un peptide derivato dal PTH, TeriparatideHa mostrato potenti effetti di promozione della crescita ossea nei pazienti con osteoporosi. Questi effetti sono mediati dall’osteogenesi, il processo di formazione ossea che comporta la differenziazione e la maturazione delle cellule che formano l’osso chiamate osteociti.

Tuttavia, l’induzione del PTH è anche associata alla differenziazione dei macrofagi in osteoblasti, che sono cellule specializzate responsabili della formazione degli osteoclasti. Riassorbimento osseo. Sebbene il rimodellamento osseo da parte degli osteoblasti e degli osteociti sia fondamentale per il mantenimento della salute dello scheletro, la differenziazione degli osteoblasti indotta dal PTH può ridurre l’efficacia del trattamento nei pazienti con osteoporosi.

I precisi meccanismi molecolari alla base della duplice azione della segnalazione del PTH nel rimodellamento osseo non sono ben compresi.

lo studio Consiste in una serie di esperimenti volti a identificare i geni bersaglio a valle della segnalazione del PTH nelle cellule ossee. L’approccio parte dalla constatazione di questo “La teriparatide è classificata come un farmaco che promuove la formazione ossea, ma promuove anche il riassorbimento osseo, che può limitare la formazione ossea. L’intera portata della sua azione farmacologica rimane sconosciuta.

I ricercatori hanno trattato cellule ossee di topo in coltura con teriparatide e hanno valutato i cambiamenti genetici indotti dal PTH nelle cellule in coltura e nelle cellule ossee isolate dai femori degli animali trattati, utilizzando l’analisi avanzata di sequenziamento dell’RNA. I ricercatori sono stati così in grado di identificare un nuovo gene indotto dal PTH, “Gprc5a”, che codifica per un recettore orfano accoppiato a proteine ​​G, già esplorato in passato come bersaglio terapeutico.

L’esame dell’effetto della downregulation di Gprc5a sulla proliferazione e differenziazione degli osteoblasti rivela che il knockdown di Gprc5a porta ad una maggiore espressione di geni correlati al ciclo cellulare e marcatori di differenziazione degli osteoblasti. Questi risultati indicano quanto segue:

Gprc5a inibisce la proliferazione e la differenziazione degli osteoblasti.

Approfondendo i meccanismi molecolari alla base degli effetti di Gprc5a nella formazione ossea indotta da PTH, i ricercatori hanno identificato un recettore (ALK3) per la via di segnalazione della proteina morfogenetica ossea (BMP), come partner interagente di Gprc5a. Coerentemente con la loro ipotesi, la sovraespressione di Gprc5a ha effettivamente soppresso la segnalazione di BMP tramite i recettori ALK3.

Nel complesso, questi risultati sono rivelatori Gprc5a, un nuovo gene bersaglio inducibile dal PTH, regola negativamente la proliferazione e la differenziazione degli osteoblasti.Sopprimendo parzialmente la segnalazione BMP. Gprc5a può quindi essere sfruttato come nuovo bersaglio terapeutico Trattamenti per l’osteoporosi.

“Il nostro studio dimostra che Gprc5a può agire come un fattore di feedback negativo sull’effetto di promozione della formazione ossea della teriparatide. Pertanto, l’eliminazione della funzione di Gprc5a può aumentare l’efficacia della teriparatide nei pazienti non responsivi”.